新抗癌药物将攻克肿瘤癌症化疗耐药性难题

　　最近，南卫理公会大学(SMU)生化和Pia沃格尔John G.聪明的教授领导的研究小组使用高性能计算机可以发现分子抑制剂成功逆转卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌化疗失败，并通过实验进一步证实。

　　研究人员利用分子抑制剂和传统化疗药物联合治疗侵袭性小肿瘤。这些化疗药物本身对耐药肿瘤无效。”所有细胞都有自己的生存机制，癌细胞也不例外，”沃格尔说。我们已经成功地鉴定了抑制癌细胞生存机制的分子，从而有助于提高化疗药物的有效性。我们发现分子抑制剂能穿透耐药肿瘤细胞，促进化疗药物对癌细胞的破坏。这是一个非常令人兴奋的结果，这个实验的成功将极大地促进新抗癌药物的开发。

　　许多癌症正在发展到晚期。癌细胞已经对化疗药物产生耐药性，导致化疗失败，从而使肿瘤生长并进一步扩散，病人不得不死亡。为什么癌细胞对化疗药物有耐药性?关键在于癌细胞内有一种内在的防御机制。一些特定的蛋白泵可以将化疗药物泵出细胞，从而确保癌细胞的继续存活。事实上，这些蛋白质泵在体内普遍存在。耐药癌细胞中泵的数量和功能均高于正常细胞。他们不怕化疗药物的毒性。

　　最常见的蛋白质泵P糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白BCRP。在化疗初期，癌细胞内的蛋白泵不活跃。因此，化疗可以进入大多数肿瘤细胞并摧毁它们，从而取得令人满意的治疗效果。然而，化疗往往不能“消灭”癌细胞、化疗药物，“一条从塞纳河中逃出来的鱼”会引起细胞结构和功能的变化，导致蛋白泵迅速增加，从而打开自我保护模式，从而使化疗效果不佳甚至失败。

　　Wise和沃格尔发现的分子抑制剂已经成功地阻止了蛋白质泵的作用。这些分子能有效恢复癌细胞对化疗药物的敏感性，甚至使癌细胞通过数百次的化疗药物滥用。而数据显示，这些分子是不是肿瘤特异性的和有效的为P-gp、BCRP，所以它们可以用于不同的癌症。

　　为了测试这些分子抑制剂是否可行，研究人员使用了大量的化疗药物进行实验，发现如果癌症细胞中的蛋白泵没有受到抑制，化疗药物不能杀死这些癌细胞。当一个细胞死亡，它有一些形态学上的变化，”Wise说。在显微镜下，通过适当的染色，我们可以发现由蛋白泵抑制的高抗性癌细胞证实了死亡。这意味着，只要这些蛋白泵确实被抑制，化疗药物就会进入癌细胞使其死亡。

　　实验的独特的特点是，这些分子抑制剂也已在三维microtumors测试，这是不同于通常的二维细胞培养实验。在二维实验中，每个细胞都暴露于化疗药物，但忽视了如何使药物进入细胞。三度实验有效地解决了这个问题。

　　大家都知道，化疗是“八百，因为失去了一千，”研究发现，针对特定蛋白质的抑制剂可以有效地减轻副作用。P-gp几乎可以清除所有的药物，因此它是癌细胞抵抗的关键。”Wise说。研究结果表明，化疗不会伤害无辜者，这对个体化药物具有实际意义，因为我们的抑制剂不会增加化疗药物的细胞毒性。同时，在明智的和沃格尔的实验中，他们发现了由P-gp泵供电的化学能反应。

　　研究人员发现，在计算机上模拟的18万种化合物中有1500万种化合物能与癌细胞中的蛋白质发生强烈的相互作用，大约有0.15%种化合物能对癌细胞的耐药性产生反应。根据这一点，Wise和沃格尔已经解决了抑制剂和癌蛋白结合的问题。我们对选定的化合物进行了详细的测试，”Wise说。我们清楚地观察到了结合位点上的反应。

　　沃格尔说：“我们排除了这些抑制剂，发现了4种能抑制癌细胞耐药性的抑制剂。并采用计算机算法减少故障次数，验证计算机模拟结果。